天下彩票必赚方案-天下彩票app

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

苏炳添巩立姣当选中国田协副主席 运动员有更多话语权******

　　中国田径协会网站显示，苏炳添、巩立姣已出任中国田协副主席一职。此前中国前篮球名将姚明经选举，连任中国篮球协会主席。在国际体育组织，担任职务的中国运动员也越来越多。中国运动员正在通过成绩和能力，为自己的团体获得越来越多的话语权。

　　中国短跑飞人苏炳添曾率队夺得东京奥运会男子4×100米接力铜牌。在东京奥运会男子百米半决赛中，苏炳添跑出9秒83，创造新的亚洲纪录。此前苏炳添在多哈田径世锦赛期间，历经竞选环节，由多哈世锦赛的全体参赛运动员进行投票，当选世界田联运动员工作委员会委员。

　　女子铅球运动员巩立姣同样战功赫赫。她曾七次站上世锦赛领奖台，夺得东京奥运会女子铅球冠军。随着巩立姣与苏炳添共同当选为中国田协副主席，意味着田径运动员可以贡献自身经验，发出更多声音，推动中国田径运动发展。

　　盘点

　　越来越多的运动员成为领导者

　　在中国体育单项协会方面，越来越多的运动员成为领导者，提升了自身的话语权。曾经率队在2004年雅典奥运会和2008年北京奥运会上打入前八名的前男篮名将姚明，目前已获选连任中国篮球协会主席。2017年姚明首次当选中国篮协主席时曾经表示，新一届中国篮协既要借鉴国际先进经验，更要深入研究中国实际情况，走出一条自主创新之路。在长达5年的任期当中，姚明对于CBA联赛的改革有目共睹，让联赛水平和效益得到提升。在今年女篮世界杯，中国女篮勇夺第二，追平历史最好成绩。此外，中国三人女篮夺得东京奥运会铜牌。

　　在排球领域，中国女排名宿郎平于2017年增补为中国排球协会副主席。郎平从2009年归国后，常年在一线教练员岗位上工作。多年海外执教的经历也使她具备了广阔的国际视野，尤其对欧洲各国排球联赛有着深入的认识。这对谋求职业化和市场化的中国排球联赛深化改革起到很大的帮助。

　　足球领域，中国女足名宿孙雯在2019年当选为新一届中国足协副主席。1996年和1999年，孙雯带领中国女足先后夺得亚特兰大奥运会和美国女足世界杯的亚军。在1999年世界杯上，孙雯以7个进球获评赛事最佳射手和最佳球员。2018年孙雯担任中国足协女足青训部部长兼女足青训总监，青少年女足发展呈现复苏势头。

　　在冰雪领域，中国奥运冠军申雪于2018年当选花样滑冰协会首任主席。当选后申雪表示，协会将推动花样滑冰的后备梯队建设、中国与世界的交流、国家队的备战、行业规范的设定、花滑产业市场的开拓、赛事的开展、各级运动员与注册俱乐部的管理、项目宣传普及等。“我觉得运动员生涯对我最大的帮助，就是遇到所有困难都会去坚持，去跨越一个又一个鸿沟。”申雪说。

　　在国际领域，越来越多的中国运动员通过竞选进入世界体育组织任职。2019年5月，国际奥委会提名中国冬奥首金得主杨扬作为奥林匹克运动的代表，竞选世界反兴奋剂机构副主席成功。2022年，杨扬成功连任世界反兴奋剂机构副主席。

　　曾经在索契冬奥会勇夺女子速滑1000米冠军的中国选手张虹，入选世界反兴奋剂机构理事会。作为国际奥委会委员，张虹成为第一组被任命的5名成员之一。张虹于2018平昌冬奥会期间加入国际奥委会。目前，张虹担任国际奥委会2024江原道冬青奥会协调委员会主席、国际奥委会冬奥会未来东道主委员会委员等职务。张虹还是世界反兴奋剂机构基金董事会的成员之一。

　　在国际单项体育组织，中国乒协主席刘国梁当选为WTT世界乒联首任董事会主席。在2021国际乒联代表大会上，刘国梁成功当选国际乒乓球联合会执行副主席。中国女子乒乓球名将刘诗雯，在2022年12月召开的国际乒联运动员委员会主席选举中，和印度运动员阿昌塔共同当选国际乒联运动员委员会主席。这是国际乒联首次产生一男一女两位运动员委员会主席。此前男乒选手许昕当选为亚洲乒联副主席。

　　在网球领域，中国女子网球名将郑赛赛，加入由塞尔维亚网球名将德约科维奇、加拿大网球运动员波斯皮希尔等共同发起创立的世界网球球员工会PTPA，旨在对全世界网球运动员的个人权利进行保护。作为该组织初始8位成员之一，郑赛赛将帮助网球运动员争取权益，获得更好的待遇。　文/本报记者 褚鹏 统筹/杜锐

　　供图/视觉中国

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）